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白血病研究又获重大突破发布时间:2010/4/14 21:43:20  作者: 浏览次数:241    

海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室4月9日在美国《科学》杂志发表了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)分子机制的最新研究成果,该研究揭示了癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点,使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。
 
研究人员发现三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。“这一成果丰富了APL靶向治疗的理论,对于推动其他类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义”。
 
APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病,具有特征性的PML-RAR癌蛋白。APL曾经被认为是最为凶险的白血病之一,缺乏有效的治疗方法,很多患者在发病早期即死于严重出血。1985年,上海血研所教授王振义在国际上率先应用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL患者取得成功,80%以上的患者可以完全缓解,但短期内容易复发。上世纪90年代,在哈尔滨医科大学教授张庭栋等应用传统中药三氧化二砷治疗APL患者取得疗效的基础上,上海血研所研究员陈竺、陈赛娟等用三氧化二砷成功治疗全反式维甲酸耐药复发的APL患者,并发现砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。他们经过进一步临床实践证明,全反式维甲酸和三氧化二砷联合应用可以使约90%的APL患者达到5年无病生存,且未见明显长期毒性作用,从而使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。“追本溯源”,揭示临床现象所蕴涵的科学本质,阐释药物的分子靶点和机制,对于认识恶性肿瘤的发病机制和探索治疗理论的创新都具有重要意义。全反式维甲酸通过靶向结合到癌蛋白PML-RAR的维甲酸受体(RAR)结构域,重新启动髓系细胞的分化基因调控网络,诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡。
 
但三氧化二砷的直接分子靶点和分子机理是什么?这个问题长期困扰着研究人员。基于对前期研究结果的分析和对重要科学问题的敏感性,陈竺、陈赛娟首先提出:砷剂很可能直接靶向癌蛋白PML-RAR,发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题是对药物进行标记和示踪。
 
三氧化二砷是一种小分子无机化合物,难以标记。研究人员巧妙地借助两种有机砷?? 一种用生物素加以标记,另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号,证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR,而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪则将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后,研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白,通过多种质谱和光谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作,借助结构生物学和生物物理学的方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。癌蛋白PML-RAR的PML部分含有“锌指”结构域,生理条件下与锌结合,研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着,他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题,通过细胞内、外的实验发现砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化,促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强,使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰,继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。
 
“这一研究成果不仅阐释了三氧化二砷治疗APL的药物分子靶点和分子机制。”中国科学院上海药物所所长丁健点评该成果时认为,“其更为深远的意义在于:全反式维甲酸和砷剂分别靶向结合到同一癌蛋白的不同区域而发挥协同作用,诱导白血病细胞分化凋亡,为肿瘤治疗的新策略提供了理论和实践依据;砷剂是一种具有2000多年历史记载的古老中药,用现代科学手段揭示中药的分子作用机制,将促进我国科学家对祖国传统医学宝库进行深入探索和挖掘。”
 
陈赛娟强调:“这一研究成果是多学科多研究领域的整合和交叉的结果,为临床科学研究开拓了新的途径。”据了解,该项研究所取得的突破是以上海血研所老中青三代科研队伍为核心,联合了国内外多家科研机构,包括中科院上海生命科学院生化细胞所和上海药物所、中科院高能物理所、中国科学技术大学生命科学院、合肥国家同步辐射实验室、中科院动物所、中法生命科学与基因组研究中心、法国巴黎第七大学等多家单位的课题组精诚合作、联合攻关的结晶。 
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